Фармакогенетика на лекарствения отговор при терапия с аценокумарол и варфарин

Abstract

Резюме. Аценокумаролът и варфаринът са кумаринови антикоагуланти, широко използвани за превенция и лечение на артериален и венозен тромбоемболизъм. Въпреки рутинното им приложение за лечение и профилактика на тромбоемболични усложнения, тези медикаменти имат тесен терапевтичен индекс, което е свързано с повишен риск от усложнения като тромбоза или кървене. Определянето на оптималната доза на тези медикаменти често от- нема време поради големите разлики, наблюдавани при отделните пациенти. Изследвания показват, че голямата вариабилност в индивидуалния отговор към терапията с аценокума- рол и варфарин, се дължи на диетични, екологични и генетични фактори. Сред генетичните фактори най-добре проучен е клиничният ефект на различните алелни варианти в гените CYP2C9 и VKORC1. Генът VKORC1 кодира субединица 1 на витамин К-епоксид-редуктазния комплекс, участващ в цикъла на витамин К, докато CYP2C9 кодира ензима цитохром Р450 2С9, участващ в метаболизма на кумариновите антикоагуланти. Установено е, че поли- морфни варианти в тези два гена са отговорни за приблизително 30% от индивидуалните различия при дозирането на двата медикамента. През последните години бяха открити и други генетични фактори, които, макар и по-слабо, влияят върху метаболизма на аценоку- марол и варфарин (в това число полиморфни варианти в гените APOE, GGCX, EPXH1, PROC и др.). Сред по-важните негенетични фактори, които допринасят за индивидуалните разли- чия при определянето на оптималната доза на аценокумарола и варфарина, са възрастта, хранителният режим, височината и теглото на пациентите. Ефект оказват и потенциални лекарствени взаимодействия, като например приемане на кумариновите производни заедно с амиодарон и други лекарства. ***** Summary. Acenocoumarol and warfarin are coumarin anticoagulants that are widely used in the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolism in many European countries. Although coumarin anticoagulants are widely prescribed for the treatment of thromboembolic events, these medications have a narrow therapeutic index and their application may cause thrombosis or bleeding, when the dose is subtherapeutic or supratherapeutic, respectively. Therefore, the adjustment of the dose is often necessary because of large inter-individual variations in acenocoumarol and warfarin treatment. There is large variation in acenocoumarol and warfarin response as a result of dietary, environmental and genetic factors, which makes defi ning optimal dose diffi cult. It is well known that allelic variants in CYP2C9 and VKORC1 genes affect the maintenance dose of coumarin anticoagulants. VKORC1 encodes vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1), enzymes involved in vitamin K cycle and metabolism. CYP2C9 encodes cytochrome P450 2C9. The polymorphic variants in both genes are responsible for over 30% of the individual variations in acenocoumarol and warfarin dosing. In recent years other genetic factors were found which infl uence the metabolism of warfarin and acenocoumarol (including polymorphic variants in APOE, GGCX, EPXH1, PROC, etc.). Other important factors are age, diet, height and weight of patients and potential drug interactions, such as co-administration of amiodarone and other medications.